EPOC Asociada A Deficiencia De Alfa-1 Antitripsina

EPOC Asociada A Deficiencia De Alfa-1 Antitripsina

Una enfermedad metabólica hereditaria poco común caracterizada por niveles séricos de alfa-1-antitripsina (AAT) que están muy por debajo del rango normal. En la forma más grave, la enfermedad puede manifestarse clínicamente con trastornos hepáticos crónicos (cirrosis, fibrosis), trastornos respiratorios (enfisema, bronquiectasias) y, raramente, paniculitis o vasculitis. Se ha demostrado in vitro que fumar tabaco reduce la capacidad antiproteasa de la AAT [38], añadiendo una deficiencia cualitativa adquirida a la deficiencia cuantitativa existente. Este proceso se produce por oxidación de la molécula de AAT, con la consiguiente pérdida de capacidad antielastasa [39]. En consecuencia, la terapia IV-AATD no se recomienda para fumadores activos [14] ya que la eficacia de la terapia en sí podría reducirse significativamente como resultado de la oxidación continua de la proteína AAT exógena. La infusión intravenosa de AAT en individuos con DAAT protege los pulmones de la acción de la elastasa de neutrófilos no controlada y, por tanto, ralentiza la progresión del enfisema [69].

• La gravedad de la enfermedad hepática relacionada con la DAAT también es muy variable.
• El tratamiento de individuos ZZ con un objetivo de 11  µM de AAT ha demostrado beneficios clínicos, aunque se deben explorar objetivos biológicamente más apropiados.
• La falta de DAAT en el pulmón favorece el desarrollo de enfisema, ya que no se contrarresta el efecto proteolítico de las elastasas, principal función biológica de la DAAT.
• Aunque la DAAT es causada por una única variante genética, las manifestaciones clínicas de la enfermedad incluyen enfisema panacinar, hiperreactividad de las vías respiratorias y bronquiectasias.
• La paniculitis suele responder al tratamiento con aumento intravenoso de AAT.

La terapia de aumento administra Alfa-1 normal, recolectado y purificado de donantes de sangre, a través de una vía intravenosa. El reemplazo enzimático no ayuda porque la enfermedad es causada por un procesamiento anormal y no por una deficiencia enzimática. Trasplante de hígado Trasplante de hígado El trasplante de hígado es el segundo tipo más común de trasplante de órganos sólidos.

Papel Y Caracterización De La Deficiencia De Alfa1-antitripsina

Las manifestaciones respiratorias recurrentes en un niño diagnosticado con DAAT no son necesariamente causadas por la enfermedad, pero pueden ser un factor exacerbante en la progresión de un problema respiratorio subyacente [22]. La deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD) es una rara enfermedad hereditaria que conduce a una disminución de los niveles circulantes de alfa-1 antitripsina (AAT), aumentando significativamente el riesgo de enfermedad pulmonar y/o hepática grave en niños y adultos, en la que algunos aspectos siguen sin resolverse. “La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, EPOC, es una enfermedad pulmonar grave que puede dañar permanentemente los pulmones, lo que hace que el diagnóstico y el tratamiento tempranos sean aún más importantes”, dijo el Dr. James McDonald, comisionado de salud estatal.



Sin embargo, dos estudios recientes que utilizan modelos de AATD de ratón transgénico han demostrado que la expresión del gen Z puede eliminarse al insertar el gen que codifica la AAT de tipo salvaje (WT). Se observaron altos niveles terapéuticos de AAT humana y una reducción simultánea y significativa en la acumulación hepática de proteína Z, aunque la reducción no fue suficiente para prevenir la fibrosis hepática [129, 130]. La reciente aparición de una edición genómica eficiente basada en nucleasas con dedos de zinc, TALEN y el sistema CRISPR/Cas9 ha abierto nuevas estrategias para la corrección genética definitiva de la mutación Z-AAT en los hepatocitos, que actualmente están bajo investigación. Estas técnicas se basan en endonucleasas quiméricas dirigidas a un sitio específico dentro del genoma, donde se provoca una rotura de doble cadena (DSB). El DSB se puede reparar mediante mecanismos de unión de extremos no homólogos (NHEJ) o de reparación dirigida por homología (HDR). De esta forma, se pueden introducir pequeñas inserciones o deleciones -si se produce NHEJ- o cambios específicos -si se produce HDR- en la secuencia genómica de interés (Figs. 2

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Esto conduce a una acumulación de AAT anormal en el hígado que puede causar enfermedad hepática y una disminución de AAT en la sangre que puede provocar enfermedad pulmonar. El enfisema es un tipo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que afecta aproximadamente a 3 millones de personas en los Estados Unidos. Si bien fumar se considera la causa más común, algunas personas también pueden desarrollar esta enfermedad pulmonar si tienen una deficiencia de alfa-1 antitripsina (AAT) (AATD). La deficiencia de alfa-1 antitripsina es una condición genética que puede causar daño pulmonar y hepático. Los síntomas pulmonares suelen ser similares al enfisema, e incluyen tos crónica, dificultad para respirar y sibilancias. No fumar es la mejor manera de reducir el riesgo de sufrir complicaciones graves.



La sugerencia de que niveles inferiores a 11 μM resultan en un mayor riesgo de enfermedad en cualquier genotipo ha llevado a la administración frecuente de IV-AAT a genotipos más comunes como SZ y cada vez más a individuos MZ [23] a pesar del consenso sobre la falta de evidencia clínica [23]. 15] y llamados de larga data para evitar esta práctica, especialmente en la última cohorte [24]. Es desconcertante que en la práctica clínica se observe el tratamiento de personas con EM, incluso con una deficiencia leve, con IV-AAT [25] a pesar del reconocimiento generalizado de que no se ha observado un mayor riesgo de EPOC en este genotipo [26, 27].

¿Qué Es La Deficiencia De Alfa-1 Antitripsina?

Por lo tanto, se necesitan nuevas estrategias para la detección temprana y biomarcadores para la predicción de los resultados de los pacientes para reducir la morbilidad y la mortalidad en estos pacientes. La enfermedad respiratoria es el principal factor pronóstico para la mayoría de los pacientes con DAAT y está representada predominantemente por enfisema de aparición temprana (58-72%) [52, 53].

• Los niveles bajos de AAT en la sangre se producen porque la AAT es anormal y no puede liberarse del hígado.
• Se observaron altos niveles terapéuticos de AAT humana y una reducción simultánea y significativa en la acumulación hepática de proteína Z, aunque la reducción no fue suficiente para prevenir la fibrosis hepática [129, 130].
• Alfa 1 es el nombre común de una condición genética llamada Deficiencia de Alfa 1 Antitripsina.
• La DAAT puede provocar una enfermedad pulmonar grave en adultos y/o una enfermedad hepática a cualquier edad.

Se discuten las implicaciones de esto, así como posibles enfoques y recomendaciones para el tratamiento. Dado que los primeros síntomas se parecen a los de otras patologías respiratorias, el diagnóstico clínico inicial puede resultar difícil, especialmente en recién nacidos y niños [2]. Un estudio reciente ha estimado la frecuencia de los alelos PIS y PIZ en 97 países de todo el mundo; Se estima que más de 180.000 (0,1%) y 1,2 millones (0,7%) de personas tienen fenotipos PIZZ y PISZ respectivamente, y la mayoría de ellos permanecen sin diagnosticar [9, 15-17]. El diagnóstico temprano es importante para permitir a los médicos tomar medidas preventivas e iniciar el tratamiento adecuado cuando sea necesario [18]. Los datos clínicos indican que la gravedad de los síntomas encontrados en pacientes con DAAT es muy variable y ni los niveles séricos ni el fenotipo de AAT son suficientes para identificar qué pacientes desarrollarán enfermedad pulmonar o hepática grave [19].

¿Qué Causa La Deficiencia De Alfa-1 Antitripsina?

Sin embargo, aunque la terapia de aumento ha demostrado tener eficacia bioquímica para alcanzar y mantener niveles protectores de AAT en sangre y tejido pulmonar, su eficacia clínica ha sido cuestionada [20]. La tabla 1 incluye los estudios más relevantes que analizan la eficacia clínica del tratamiento con AAT. Si tiene enfisema, es posible que necesite un tratamiento de por vida llamado terapia de aumento.
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